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一个基因变异打乱心脏病新法国鳄鱼软膏研发节奏

更新时间:2022-04-25 19:05:02

  据世界卫生组织称,因心脏病和中风而死亡的人数要远远高于其他原因导致的死亡人数,这两种疾病每年会夺去1,400万条生命。而它们基本上都围绕着一个“管道”问题:胆固醇颗粒在血管内部堆积,不断刺激血管,直到其中某一处形成阻止血液流向心脏或大脑的恶性凝块。但目前还不清楚有害的蛋白质、脂肪和胆固醇的何种结合方式导致了这些致命的疾病爆发。

  现在科学家们已经找到了一条线索:身体中存在一种用以合成甘油三酯的脂肪颗粒的基因,若患者体内的这种基因产生变异,则其心脏病发作和中风的风险会减少40%。这一结果是由两个独立的研究团队分别发现的,并于近日发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上。这一发现很可能会颠覆许多科学家对心脏病和中风诱因的看法,甘油三酯一下从一个被忽略的配角变成了主要元凶。

  低密度脂蛋白(LDL)胆固醇作为饮食调整及热门的斯他汀类(statin)药物的打击目标,仍然是人们的头号公敌。但甘油三酯可能是下一个重要目标。所谓的“有益胆固醇”——高密度脂蛋白(HDL)胆固醇被认为可以保护人类免受心脏病和中风的折磨,一直以来都是各大制药公司的重要关注点,它的重要性可能更低——甚至可能只是一个袖手旁观者。

  加州大学旧金山分校医学院副教授伊森·韦斯(Ethan J. Weiss)说:“医学院教我们忽视甘油三酯,把注意力放在HDL上。其实这很可能是本末倒置。我们应该关注甘油三酯而忽略HDL。”

  一款新的心脏病药物可能会带来数十亿美元的收益,而对于那些正在测试心脏病新药的各大公司而言,这个研究结果改变了一切。针对这个甘油三酯基因的一款药物已经处于研发过程中,位于加州卡尔斯巴德(Carlsbad)的艾西斯制药公司(Isis Pharmaceuticals)研制的这款药物很可能会突然变成市场热销法国鳄鱼软膏。阿玛琳制药公司(Amarin Pharmaceuticals)和阿斯利康(AstraZeneca)在鱼油丸方面进行的重大研究的成功几率由此提升。而默克(Merck)和礼来(Eli Lilly)正在测试的昂贵心脏病药丸的前景可能也已有所改变。

  克利夫兰医疗中心(Cleveland Clinic)心脏病科主任史蒂文·尼森(Steven Nissen)正在为礼来和阿斯利康负责临床试验,他说:“这是个大发现。还没有人能完全肯定甘油三酯在心脏疾病中所扮演的角色。虽然此类研究并未证明降低甘油三酯水平的心脏病药物会见效,但它们还是奠定了一个基础。”

  寻找基因变异

  2009年,麻省总医院(Mass General Hospital)心脏病预防科主任、哈佛-麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute,一家以DNA为研究基础的领先研究中心)准成员谢卡尔·卡蒂雷桑(Sekar Kathiresan)从美国国家心肺血液研究所(National Heart Lung and Blood Institute)那里得到了一笔经费。这笔经费是刺激计划的一部分,旨在增加科学资金,试图让美国经济从衰退中恢复过来。

  这个实验内容是,利用圣地亚哥基因测序仪器公司Illumina制造的高科技机器设备,对数千人的基因进行解读,看是否可以从中了解发生心脏病的原因。在这个研究项目中,卡蒂雷桑的团队查看了3,734人体内的甘油三酯及他们所有基因(称为外显子组)序列。然后,他们寻找出现在甘油三酯水平高的人身上的基因变异——说白了就是DNA中基因编码的异常“拼写”形式。

  一个基因反复出现了:载脂蛋白C3基因(APOC3)——一种与非常小的胆固醇和脂肪颗粒相结合且与高水平的甘油三酯相关联的蛋白质。他们在33人中发现了七种不同的APOC3基因变异,所有这些变异都使APOC3基因停止复制。因此,与没有这种基因突变的人相比,他们的甘油三酯水平平均降低了40%。(这种变异破坏了该基因的其中一个拷贝,但另一条链上的第二个拷贝起到了部分弥补作用。)

  然后研究人员在110,970个人的序列中当中查看APOC3基因变异,他们发现那些携有一份被破坏的APOC3基因拷贝的人,遭受心脏病发作和中风的风险降低了40%。在丹麦的第二组研究团队把APOC3看作为研究甘油三酯的一种方式,他们发现,携有一个有缺陷的APOC3基因拷贝导致甘油三酯水平降低了44%,而心脏病发作和中风的风险降低了41%。

  正因为这是由于基因差异引起,研究人员可以相当确信,这种风险降低是由于甘油三酯本身,而不是因为当人们注意饮食或增强锻炼导致了甘油三酯水平较低。负责丹麦研究项目的哥本哈根大学教授安妮·泰贝格-汉森(Anne Tybaerg-Hansen)说:“这像是大自然的随机试验。”

  由于拥有发达的电子健康记录系统,丹麦人保存医疗记录的状况好于美国人;凭借这些医疗记录,泰贝格-汉森得以证明,某一种降低甘油三酯的基因和癌症之间不存在相关性。美国团队做了CAT 扫描,证明这些基因并没有导致另一个令人担忧的问题——脂肪肝。

  对药物开发造成的影响

  多年来,大型制药公司一直大力投资于如下构想:在控制胆固醇方面,HDL将会是下一个重点。早在1995年,默克公司向LDL发起进攻,它所生产的舒降之(Zocor)被证明能够防止心脏病发作和中风,但后由辉瑞(Pfizer)完成终一击,其降胆固醇药物立普妥(Lipitor)成为有史以来畅销的药物,年销售额高达110亿美元,后于2019年失去专利保护。

  研究表明,HDL偏高的患者心脏病发作的几率较低。因此辉瑞花费了10亿美元,通过临床试验加速研制一款提高HDL水平的药物——叫做托塞曲匹(torcetrapib)。这种药物不仅无益,而且证明有害,与服用安慰剂的对照组相比,在服用托塞曲匹的实验组中出现死亡或者心脏病发作的患者数更多。

  托塞曲匹的大质疑者之一是哥本哈根的泰贝格-汉森。她指出,HDL偏高的患者,其甘油三酯水平也低,反之亦然。她认为,甘油三酯很可能是真正起作用的因素。

  在那之后,试图提高HDL水平的其他药物试验都失败了,其中包括罗氏(Roche)的一款与辉瑞立普妥相类似的药物,以及美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)针对烟酸进行的一项重要研究,多年来烟酸被视为可提高HDL水平的物质。针对影响HDL的基因的研究发现,这些基因与心脏病发作和中风的风险之间没有任何联系。

  更多证据有待发现

  然而其中存在一个问题。目前还没有证明降低甘油三酯的药物能降低心脏病发作和中风风险。贝特类(fibrate)药物TriCor在2005年和2019年的两次大型研究中都失败了。TriCor已经失去了专利保护,它的一个新版本——由艾伯维(AbbVie)研制的TriLipix——已获得美国食品药物管理局(Food and Drug Administration)批准通过,但没有任何新的证据表明它可以防止心脏病发作和中风。

  同样糟糕的是用于降低极高甘油三脂水平以防止胰腺炎的鱼油的疗效证据。一种被称为Lovaza的鱼油丸成为葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的一款畅销药,主要因为医生们利用它来防止心脏病发作。2019年,FDA批准了一种新的鱼油丸Vascepa,但没有任何证据可以证明它可以防止心脏病发作或中风。阿玛琳正在进行一项大型研究项目,旨在证明Vascepa的疗效,但一度扬言要停止试验,因该公司所期望的扩大营销范围的申请未得到FDA的批准。

  阿斯利康的鱼油丸Epanova在今年得到批准,目前正在接受由尼森领导的一项重要试验。他说,与先前的诸项研究相比,他的研究和阿玛琳的研究具有更高的成功机会,因为他们侧重于甘油三酯水平高的患者;其他的研究只是针对心脏病发作风险较高的患者。

  波士顿布里格姆妇女医院(Brigham & Women’s Hospital)的保罗·瑞德克尔(Paul Ridker)指出,一个天生的基因变异能降低心脏病发作风险,并不意味着借助一款药物来模仿这种基因变异就能降低日后心脏病发作的风险。

  下一代心脏病药物

  另一个选项是开发针对APOC3基因本身或者该基因合成的蛋白质的药物。这是针对另一个防止心脏病发作的基因PCSK9采取的策略,该基因已经促使安进(Amgen)和再生元(Regeneron)开始开发实验性药物。但这方面采用的技术——所谓的单克隆抗体法——无法作用于APOC3基因,因为有许多这种蛋白质存在于血液中。

  但即便较新的技术也可以直接阻断基因,艾西斯制药公司已经开发了一款这种药物,并且正在把这款药物用于治疗一种导致超高胆固醇水平的罕见疾病。这一发现可能会促使更加大型的公司有兴趣在一种更常见的心脏疾病中试用这款药物。艾西斯曾经一度希望,胆固醇药物米泊美生钠(Kynamro)(用于治疗一种导致超高胆固醇水平的遗传疾病)也同样可以如此,但这款药物会导致脂肪在肝脏中堆积。与艾西斯没有任何业务往来的卡蒂雷桑说,由于艾西斯阻断了这个基因,这种副作用的发生是预期之中的,这同时意味着这种副作用可能不会出现在甘油三酯药物的使用中。

  讽刺的是,遗传学表明默克和礼来设计的旨在提高HDL水平的实验性药物(非常类似于辉瑞已经失败的药物)可能有一定的希望。这些叫做胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的药物通过阻止胆固醇酯转移蛋白而产生疗效,从而提高HDL,但同时也可以降低甘油三酯。在基因研究中,泰贝格-汉森说,CETP中的变异似乎确实使得患者的心脏病发作几率降低。她说,辉瑞和罗氏研制的药物面临的问题是,他们对遗传学的模仿可能太不精确,过于侧重于HDL,而实际上他们也需要降低LDL和甘油三酯的水平。其他原因也可能导致默克药物的失败,比如说它在血液中停留时间太长。但仍不能排除见效的可能性,她说,“药物开发是一个艰难的行业。”

  然而,发现这个基因的重要的结果或许是,科学家将继续利用DNA测序技术来寻找更多可以预防疾病的基因变异。他们现在已经发现可以降低患有心脏病和糖尿病风险的基因。卡蒂雷桑说:“类似的事情还有很多。对此我深信不疑。”

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